經驗談?習慣性流產及第一次懷孕前必讀重要

本文引用自:  http://www.tsrm.org.tw/periodical/Folder/2006/3/s20060345.pdf

醫學新知 7

習慣性流產有證據基礎的處置

趙光漢   何弘能
台大婦產部

 

習慣性流產對想要有小孩的夫妻是一個惱人的問題，約有百分之一的婦女遭此困惱。這比隨機流產的機率來的高（因為臨床上已知的懷孕有 10-15%會隨機流掉[1]，所以理論上連續三次流產的危險性是 0.34%）；因此，有一部份習慣性流產的婦女持續存在某些原因造成她們一直流產。

母親年齡與流產次數是再次流產的兩個獨立危險因子[1,2]。高齡會造成卵巢的功能變差，品質好的卵子數目會減少，最後導致無法繼續發育染色體異常的胚胎而流產。

 

表一引起習慣性流產的可能病因 [3]

 

因子                                           與習慣性流產相關        引起習慣性流產
遺傳因素
    夫妻基因                                  明確                                 明確
解剖因素
    子宮異常                                  明確                                 可能
內分泌因素
    未控制的甲狀腺疾患               可能                                 可能
    未控制的糖尿病                       可能                                 可能
    多囊性卵巢症候群                   明確                                 可能
免疫因素
    抗甲狀腺抗體                           存疑                                 存疑
    抗磷脂質抗體                           明確                                 可能
半異体免疫因素
    母親 HLA對偶質(alleles)        可能                                 可能
    夫妻 HLA共享(sharing)         存疑                                 存疑
遺傳性易血栓症
    第五因子 Leiden突變              明確                                 可能

 

 

一、遺傳因素

 

習慣性流產的夫妻約有 3-5%兩者之一是平衡性染色體異常。最常見的是平衡性交互轉移 
(balanced reciprocal translocation)或羅伯遜轉移 (Robertsonian translocation)[4,5]。因此習慣性流產的夫妻應接受染色體檢查，若發現染色體有不正常，可轉介到臨床遺傳學家。由於會有 5-10%的機會在下次懷孕造成不平衡轉移，遺傳諮詢可以提供這些夫妻有關未來懷孕的預後；家族染色體檢查與諮詢和未來懷孕的胚胎著床前基因診斷(PGD)。然而胚胎著床前基因診斷仍是一種高技術要求的檢查，現在經驗仍然有限；此外，只有經由試管嬰兒產生胚胎，才能應用此技術。而這類的夫妻若採取自然受孕，仍有 40-50%的機會可以產下一健康的胎兒[6]。

 

由於流產的數目增加，胎兒染色體異常的機率跟著下降[7]，也就是由於母體因素的機會會增加；所以如果流產胎兒的染色體異常，則下一胎會有較好的預後。因此，流產胎兒的染色體檢查可以提供諮詢和未來治療上有用的資訊[5]。然而細胞遺傳檢查並不便宜，所以在經過治療仍發生流產的婦女實施較為適宜。

 

二、解剖因素

 

要評估先天性子宮異常造成習慣性流產的可能性有多大相當困難；因為一般民眾中子宮異常的比例和對生育的影響仍不清楚。目前只有習慣性流產中子宮異常的比率在 1.8%到 37.6%之間的報告[8]，其差異相當大。子宮異常的機率在晚期流產比早期流產來得高，這可能是因為子宮頸閉鎖不全常合併子宮畸形的發生。最近一篇有關不治療的子宮異常對生育結果的回溯性研究發現：流產和早產的機率很高，只有 50%可足月生產[8]。然而開腹手術常合併術後不孕症，且懷孕時有子宮疤痕破裂的危險。但若使用子宮鏡手術，這些合併症較不易發生；不過，現今仍無隨機的研究指出手術的矯正會對懷孕結果有益。

 

使用子宮輸卵管攝影來篩檢子宮異常仍有爭議。因為它會造成病人不舒服，且有骨盆發炎和暴露放射線的危險；此外，其敏感度又沒有比非侵犯性的 2D超音波好。至於 3D超音波更可提供子宮異常的分類，所以它可以取代診斷性子宮鏡和腹腔鏡的使用。

 

三、子宮頸閉鎖不全

 

子宮頸閉鎖不全常被過度地診斷為懷孕中期流產的原因。現在仍無滿意客觀的檢查可以分辦非懷孕狀態時哪些婦女有子宮頸閉鎖不全；通常要靠晚期流產的病史，伴隨早期破水或無痛性子宮頸擴張來診斷。對某些疑似子宮頸閉鎖不全的病人，懷孕時子宮頸陰道超音波的評估對預測早產可能有用 [9]。然而，最近兩個隨機研究卻無法顯示因超音波的發現做子宮頸環紮(cervical cerclage)可以改善周產期的存活；不過對三次以上懷孕中期流產或早產的病人，子宮頸環紮可以小幅減少早產和產下低體重胎兒的機率[10]。

 

四、內分泌因素

 

母體全身性的內分泌病患，像糖尿病和甲狀腺疾患，與流產有關。糖尿病的婦女若懷孕早期 HbAlc很高，容易發生流產或造成胎兒畸形；然而，控制良好的糖尿病或甲狀腺疾患並非是習慣性流產的危險因子，也就是習慣性流產的婦女其糖尿病和甲狀腺疾患的發生率與一般人口相似[5]。

 

以賀爾蒙治療黃體期缺陷對懷孕率的助益仍不確定；但是評估習慣性流產的病人於懷孕時給予黃體素支持的唯一分析研究指出這樣確實會有助益[11]。然而，此研究是基於三個小規模的控制研究，且沒有一個研究顯示可以改善懷孕結果。現今也沒有證據顯示使用 hCG、抑制 LH和治療高泌乳素血症 (hyperprolactinemia)可以改善活產率。

 

基於 36~56%習慣性流產的婦女有多囊性卵巢的發現，多囊性卵巢可能與習慣性流產有關[5,12]。然而多囊性卵巢的診斷是基於超音波的發現，有趣的是，與正常型態的卵巢超音波相比，這些發現並不能預測後續的流產。已有人推測多囊性卵巢婦女的流產可能與 LH的升高、高濃度睪脂酮(testosterone)和雄烯二酮 (androstenedione)或胰島素抗性(insulin resistance)有關。的確有報告指出習慣性流產的婦女比可生育婦女，不論其是否有多囊性卵巢，有較高的比例有胰島素抗性 [13]。在小規模的回溯性研究，發現用 metformin治療胰島素抗性可以降低流產率，但是這些研究都沒有適當的控制組，及大規模到足夠證實 metformin之有效性。

 

五、免疫因素

 

一個病例-控制研究顯示習慣性流產病人不比正常人更易有抗甲狀腺抗體，另一前瞻性研究更顯示有習慣性流產病史的婦女若處於甲狀腺功能正常狀態即使有抗甲狀腺抗體存在也不會影響未來懷孕的結果[14]。抗磷脂質症候群(APS)是指有抗磷脂質抗體合併不良的懷孕預後或血管栓塞。抗磷脂質抗體引起懷孕罹病率的機轉包括抑制滋養細胞的功能與分化，並在懷孕後期引起子宮胎盤血流之栓塞。在偵測狼蒼性抗凝血因子(lupus anticoagulant)方面，dRVVT試驗比 aPTT或 kaolin 凝血時間(KCL)試驗敏感且專一性較好；至於抗心脂質抗體(anticardiolipin antibodies)方面現在都採用標準的 ELISA來偵測[15]。約有 15%的習慣性流產婦女有抗磷脂質抗體15，低危險產科病史的婦女只有小於 2%有此抗體。然而習慣性流產的婦女若有抗磷脂質抗體，但又沒治療的話，則其活產率低至10%[16]。

 

現今仍無可靠證據顯示類固醇可以改善習慣性流產婦女的活產率，且類固醇治療會引起母體和胎兒的罹病率[17]，特別是妊娠末期的高血壓[18]。一個隨機控制實驗顯示有抗磷脂質抗體的習慣性流產婦女若只用低劑量阿斯匹林治療，活產率只有 40%；但若合併使用低劑量肝素，可有意義地增加至 70%[19]。有的研究也發現單獨使用阿斯匹林，與安慰劑組相比，並無助益；但若合用肝素，可減少 54%的流產[20]。不過要注意的是雖然這樣可以改善活產率，但懷孕期仍有高風險的重複流產、妊娠毒血症、胎兒生長遲滯和早產，不能不注意。

 

最近國內有人使用奎寧來治療習慣性流產，造成一小股風潮。然而國外仍無此報告，只有部分 SLE和 RA的病人使用奎寧(hydroxychloroquine)治療的實例 [21,22]。由於奎寧藉由提昇溶.體的 pH值，干擾抗原的加工與呈現；此外，它也會減少 IL-1、IL-6和 TNFα等細胞動力素的分泌，因此可以減少免疫反應的發生[23]。然而，它的影響是全身性的，在胎兒母體介面是否也有作用，仍須進一步使用隨機控制實驗來證實。此外，奎寧會引起過敏性皮疹、視力模糊和腸胃出血等副作用，於懷孕時使用更應小心。

 

六、半異体免疫因素

 

現在仍無明顯證據支持夫妻間 HLA不合的假說，這個理論指出：若缺乏母體白血球毒殺抗體(leucocytotoxic antibodies)或阻斷抗體(blocking antibodies)與習慣性流產有關。子宮內膜的免疫在早期懷孕習慣性流產的角色現仍在研究中，免疫作用細胞的功能失常（在局部母體胎兒介面處免疫抑制因子、細胞動力素或生長因子的缺陷）很可能造成著床失敗，最後發生習慣性流產 [24,25]。然而，這仍屬研究階段，其治療方法需進一步的釐清。一個 18個隨機控制實驗的系統回顧顯示：使用各種型式的免疫治療，包括父親細胞接種、第三方白血球滋養膜捐贈和靜脈注射免疫球蛋白，於不明原因習慣性流產的婦女對於避免再次流產並無有意義的益處[26]。而另一個整合分析研究也指出靜脈注射免疫球蛋白並不會改善不明原因習慣性流產婦女的活產率[27]。此外，免疫療法不但價格昂貴且有許多潛藏嚴重的副作用，包括輸血反應、過敏性休克和肝炎。因此免疫療法不應再提供給不明原因習慣性流產的婦女使用，且應放棄例行性地檢查 HLA型和抗父方細胞毒殺抗體。美國食品藥物局最近也發出聲明給臨床醫師指出：只有通過試驗性新藥申請者，才能在人類使用此種細胞製劑或其製品[28]。

 

七、感染物

 

任何嚴重的感染導致菌血症或病毒血症可能會引起偶發的流產，但感染在習慣性流產的角色仍不清楚。因為被認為是重複性懷孕失敗病因的感染物，應在生殖道持續存在，且能逃離被母體偵測或只會引起少許症狀干擾此婦女。而毒漿體病原蟲(toxoplasma)、德國麻疹病毒 (rubella)、巨細胞病毒 (cytomegalovirus)、.疹病毒(herpes)和李斯特氏菌(listeria)的感染，並不符合此條件，因此例行地做TORCH篩檢應被放棄[29]。

 

有報告指出懷孕期細菌性陰道病(bacterial vaginosis)的存在是懷孕中期流產和早產的危險因子[30]。但是與懷孕初期流產的相關證據則看法並不一致。一個 5個隨機控制研究的系統回顧[31]和另三個隨機研究已經發現：為了避免早產及其後遺症而篩檢和治療所有懷孕婦女的細菌性陰道病並無益處。但是有前胎早產病史的婦女，在懷孕早期細菌性陰道病的偵測和治療可能可以避免再次早產[31]。是否此種治療也可以改善新生兒預後現仍不清楚。

 

八、遺傳性易血栓的缺陷(Inherited thrombophilic defects)

 

遺傳性易血栓的缺陷包括活化 C蛋白抗性（大部分由於第五因子 Leiden基因突變-FVL）、C或 S蛋白和抗凝血. III缺乏、高胱胺酸血症 (hyperhomocysteinaemia)和凝血.原基因突變是全身性血栓的已知原因。現認為遺傳性易血栓缺陷會造成胎兒流失和懷孕後期的併發症的可能機轉是子宮胎盤循環發生血栓，然而有關此的前瞻性資料仍不足。一個小規模的研究發現：此六種遺傳性易血栓對習慣性流產婦女的活產率並無影響[32]；相反地，另一小規模前瞻性研究發現習慣性流產婦女若有第五因子 Leiden突變，其流產的危險性有意義的增加 [33]。現仍無前瞻性隨機控制實驗評估具遺傳性易血栓缺陷但平常無症狀的習慣性流產婦女，若在懷孕時，使用血栓預防的效果。三個未控制的研究認為：肝素治療可改善這些婦女的活產率。目前在缺乏隨機實驗情況下，由於第五因子 Leiden突變所伴隨的懷孕結果不良和懷孕時母體的危險性，例行性地篩檢 FVL，並給予哪些有第五因子 Leiden突變和胎盤血栓證據的婦女血栓預防是恰當的。

 

九、不明原因習慣性流產

 

雖然仔細地評估，仍有一部份習慣性流產的病例其原因不明。這些婦女可以讓她們瞭解只要有支持性照護，未來懷孕成功的機率仍在 75%附近[34,35]。然而隨著年齡和流產次數增加，其預後會跟著變差。一些非隨機的研究資料指出：於仔細照護的早期懷孕中心就診會有益處，雖然其機轉並不清楚。這些資料也認為：使用實驗性的治療並不需要，也應避免。

 

總結

 

由上述分析可知，在習慣性流產的種種病因中，有證據基礎的處置包括：夫妻染色體檢查、子宮異常的矯正（包含子宮頸閉鎖不全的早期診斷）、賀爾蒙異常之治療、抗磷脂質抗體的偵測和遺傳性易血栓體質的篩檢。我們把它寫成診斷流程如下。此外，胰島素抗性的研究已逐漸引起醫界的重視，只要有更多證據顯示它與習慣性流產有關，以後我們也會將它納入例行性的檢查之中。

 

習慣性流產病人  
 -> 病史、家族史、理學檢查、染色體檢查 
     -> 不正常 (繼續嘗試精卵捐贈或PGD等) 

     -> 正常 

       --> 超音波、子宮輸卵管攝影或子宮鏡
           --> 不正常 (子宮鏡手術、子宮整型術等)
           -->  正常 

                ---> 荷爾蒙檢查 
                           ---> 不正常 (治療不正常荷爾蒙)
                           ---> 正常

                                 ----> 血液凝固檢查、 抗磷脂質抗體等
                                      ----> 不正常 (阿斯匹林、低分子肝素或 靜注免疫球蛋白)
                                      ----> 正常 (不治療、鼓勵試著懷孕)